Analyse: Jacht op Alzheimer-medicijnen leert van kanker met multi-target aanpak

Door Deena Beasley

12 dec (Reuters) - Alzheimer-onderzoeken met Novo?Nordisk’s blockbuster?GLP-1-middel semaglutide, ondanks hun mislukking, benadrukken volgens experts een verschuiving naar het benaderen van de hersenafbrekende ziekte als een systeem van complexe routes, op vergelijkbare wijze als het kankertherapievlak de afgelopen jaren is getransformeerd. 

Er zijn slechts twee middelen goedgekeurd die Alzheimer vertragen: Kisunla van Eli Lilly en Leqembi van Eisai en Biogen. Beide bleken de ziekteprogressie met zo’n 30% te vertragen door toxische amyloïdeplaques uit de hersenen te verwijderen, maar er wordt vooruitgang geboekt bij het identificeren van andere doelwitten en strategieën om de ziekte tot stilstand te brengen.

Wereldwijd hebben meer dan 55 miljoen mensen dementie, waarbij ongeveer 60% van de gevallen wordt veroorzaakt door Alzheimer, gedefinieerd door de aanwezigheid van amyloïde- en tau-eiwitten in de hersenen.

“Alle verouderingsziekten vereisen combinatietherapie,” zei Howard Fillit van de Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, een van de experts op een recente bijeenkomst over de ziekte van Alzheimer waar de onderzoeksverschuiving werd besproken. “Slechts één route targeten is niet genoeg.”

Bloed- en genetische tests om biomarkers van de ziekte nauwkeurig vast te stellen worden beschikbaar, maar de meeste diagnoses vereisen een ruggenprik of dure PET-scan. Niet alle patiënten zullen waarschijnlijk in gelijke mate profiteren van anti-amyloïdebehandelingen.

Sommige studies suggereren dat zwarte patiënten meer dan één type ziekte kunnen hebben en dat alleen amyloïde behandelen mogelijk niet voldoende is. Andere analyses hebben laten zien dat mannen het beter doen dan vrouwen, evenals patiënten met lagere tau-niveaus.

Studies zullen naar verwachting aantonen dat patiënten die eerder in het ziekteverloop worden behandeld, het beter doen dan degenen die al cognitieve achteruitgang hebben. 

OVERGANG NAAR BEHANDELING OP MAAT

Kankerbehandeling bestond ooit uit one-size-fits-all-chemotherapie om snelgroeiende cellen te doden, maar is uitgegroeid tot een breed scala aan middelen die zich richten op specifieke genetische mutaties en andere precieze kenmerken van kwaadaardige cellen, naast immunotherapieën.

David Watson, CEO van het Alzheimer’s Research and Treatment Center, zei dat het huidige onderzoek “op oncologie 20 jaar geleden lijkt... Het is super spannend.” Hij noemde vooruitgang in het detecteren van bloedsignalen voor tau, amyloïde en andere kenmerken van de ziekte, evenals de genetische basis van Alzheimer, als redenen voor optimisme.

Novo’s resultaten “onderstreepten een cruciale verschuiving naar het volgende tijdperk van geneesmiddelenontwikkeling, dat zich zal richten op de vele onderling samenhangende biologische drijfveren van deze complexe ziekte,” aldus Fillit.

Orale semaglutide bood geen cognitief voordeel voor mensen met vroege Alzheimer, maar Novo zal in maart volledige onderzoeksdetails geven, inclusief een waarschijnlijke uitsplitsing van patiëntkenmerken die anderen op ideeën kan brengen.

“We willen meer potentiële subgroepanalyses zien,” waaronder hoe mensen die eerder in het ziekteverloop zijn behandeld het deden, zei Dawn Brooks, hoofd neurodegeneratie-ontwikkeling bij Eli Lilly.

Lilly, dat de bestverkopende GLP-1 tirzepatide maakt, verkocht als Mounjaro en Zepbound, “kijkt nog steeds” of de klasse een rol heeft bij Alzheimer, zei Brooks. Maar het GLP-1-programma voor hersengezondheid van het in Indianapolis gevestigde bedrijf richt zich momenteel op alcohol- en tabaksgebruiksstoornissen.

Kisunla en Leqembi, die nauwlettend moeten worden gevolgd vanwege het risico op hersenzwelling, worden getest bij mensen met Alzheimer die nog geen symptomen hebben. De Kisunla-studie komt als eerste gereed, in 2027, en Lilly heeft gesuggereerd dat tussentijdse resultaten eerder kunnen verschijnen.

MIDDELEN MET MEERDERE DOELWITTEN

Brooks zei dat Lilly’s focus ligt op het verbeteren van de toegang tot huidige behandelingen, maar het veld beweegt snel, waaronder de ontwikkeling van middelen die zich op tau richten.

“Een van de andere gebieden om in de gaten te houden wordt dit idee van co-pathologieën of gemengde dementie,” zei Brooks. Veel patiënten hebben meer dan één type dementie en kunnen meerdere behandelingen nodig hebben.

Biogen zal volgend jaar gegevens hebben over een nieuw middel dat zich op tau richt. Andere tau-middelen, waaronder een programma dat Johnson & Johnson recent schrapte, zijn mislukt.

Roche startte onlangs laat-fase-onderzoeken met zijn middel trontinemab, dat een amyloïde-antilichaam koppelt aan een “brain shuttle” waardoor het de bloed-hersenbarrière kan passeren, in tegenstelling tot Kisunla of Leqembi. 

Trontinemab is veiliger dan de huidige amyloïdemiddelen en studies zullen naar verwachting aantonen dat het de ziekteprogressie meer vertraagt dan de 30% die bij die middelen is gezien, zei Luka Kulic, hoofd vroege neurowetenschap bij Roche. Het zou een betere optie kunnen zijn voor patiënten met twee kopieën van een Alzheimer-gerelateerd gen dat hen een hoog risico op hersenzwelling of -bloeding geeft.

Annovis Bio ontwikkelt een middel met meerdere doelwitten. Het experimentele middel buntanetap, nu in Fase 3, richt zich op amyloïde, tau en twee andere neurotoxische eiwitten.

Annovis-CEO Maria Maccecchini zei dat een eerdere studie mislukte omdat ontoereikende screening ervoor zorgde dat veel deelnemers niet daadwerkelijk Alzheimer hadden. 

“Toen we hen uitsloten via bloedtesten, kregen we een zeer statistisch significante cognitieve verbetering,” zei ze. “We gaan ervan uit dat artsen weten wat Alzheimer en Parkinson is... maar misschien is dat niet zo.”

(Verslaggeving door Deena Beasley; redactie door Caroline Humer en Bill Berkrot)

Bron: Reuters. Dit artikel is automatisch vertaald. Bekijk het originele artikel.